p53与人类肺癌研究进展

关键词： p53；抑癌基因；肺癌；基因诊断； 基因治疗 

　　支气管肺癌对人类的危害众所周知，正成为我国威胁最严重的恶性肿瘤及我国居民的主要死亡原因。肺癌也是一种基因遗传病，其发生根本原因在于细胞基因组DNA的损伤，导致细胞癌基因的激活或过分表达，抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG）的丢失或其产物的失活，或两者兼而有之，引起细胞无限制生长而形成恶性肿瘤。在肺癌中，激活的癌基因组为myc和ras癌基因家族，抗癌基因为Rb和p53基因。TSG对防止细胞癌变有着重要作用，Minna等[1]从分子病理学角度研究出发，提出了肺癌的演变是一系列分子变异的模式，其中p53基因突变是肺癌发生的重要关键基因之一，深入研究p53基因突变对于了解肺癌的发生发展具有重要的意义。
　　p53基因与肺癌的发生发展
　　p53的结构和功能　p53定位于人类17 p13.1染色体上，全长约16-20 kb,由11个外显子和10个内含子组成，其编码产生是393个氨基酸组成，分子量53 d，是与核DNA结合的磷蛋白。p53基因的一级结构已基本清楚，含有三个结构区：一个酸性的氨基末端区（276-390个氨基酸）和一个中部区。其中部区能直接与DNA结合，绝大多数肿瘤中检查到的p53点突变即发生在该区域中。p53基因具有转录因子的特性，参与细胞内众多的生理和病理过程。p53的不同功能取决于与p53作用的细胞或病毒蛋白。目前对p53生理功能研究最多的有两种：一种是抑制细胞分裂，让其停留在细胞周期的GI期；另一种是使细胞凋亡。
　　p53基因异常与肺癌　在人类肿瘤发生过程中，p53基因监控功能的丧失是目前最常检查到的变化之一，是肿瘤发生中最常见最重要的原因，也是迄今临床发现与肿瘤发病相关性最高的TSG[2]。在大约200多种不同的恶性肿瘤中，有60%以上的肿瘤带有p53基因突变，大约50%的肺癌存在着p53基因的突变。Takahashi等[3]研究发现，肺癌中p53遗传异常包括纯合子缺失及伴随点突变所致mRNA大小的改变，这些突变位于p53基因的阅读框架上，并在高度保守区改变了p53蛋白的氨基酸顺序（G→T），p53基因的突变集中于密码子132-285之间，因此p53基因突变是肺癌中发生频率最高的遗传改变，p53失活对肺癌的产生起重要作用。Marchetti等[4]研究认为95%-98%的p53基因位于5、6、7、8四个外显子的相对保守区域内。
　　p53蛋白量表达受DNA损伤的影响很大，大多数抗癌药物属DNA损伤剂，p53基因的功能和肿瘤对某种特定抗癌药物的反应关系密切。p53基因功能的丧失与肿瘤的恶性程度相关，含有突变型，无活性p53基因的肿瘤，侵袭性最强，往往治疗难奏效，预后很差。由于p53基因与肿瘤治疗、预后的重要关系，对p53基因基本功能的检测有助于设计治疗方案[2]。但Quantin等[5]用抗人p53蛋白抗体PAb1801的间接免疫氧化物酶反应来检测84例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的p53蛋白积累与NSCLC手术后生存率关系，认为p53蛋白积累并不影响患者生存率的单变量或多变量分析。此外。Rosenfeld等[6]研究小细胞肺癌（SCLC）患者血清中抗p53蛋白抗体与其预后的关系认为抗p53抗体测量结果与患者临床表现及预后并无相关性，因而并不是一个有用的预后指标。到底结果如何，尚须更多的临床研究进一步证实。
　　p53基因与肺癌的基因诊断
　　癌基因的激活和/或抑癌基因的失活将捉进肿癌的发生发展，在不同肿瘤中这两类基因所起作用不同，发生异常变化的这两类基因的构成谱系均不完全相同，可以

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