肝干细胞与干细胞移植治疗急慢性肝病的研究进展

关键词：肝干细胞 

　　肝干细胞发现于20世纪50年代末，1956年，Farber［1］将肝内可能具有分化潜力的细胞描述为卵圆细胞，1958年Wilson和Leduc［2］提出肝干细胞的概念。近年来，人们发现肝干细胞移植对急慢性肝脏疾病有明确的治疗作用，使之成为消化领域的研究热点。本文对肝干细胞及干细胞移植治疗肝病的研究进展做一综述。
　　1  肝干细胞的来源与分类
　　根据肝脏干细胞起源的不同，可将其分为肝源性肝脏干细胞和非肝源性肝脏干细胞，前者包括卵圆细胞、分化的肝细胞、胚胎肝细胞和胆管上皮细胞，后者则为源于胚胎干细胞、骨髓造血干细胞及胰腺上皮干细胞等不同来源的肝脏干细胞。在特定条件下，造血干细胞和骨髓间充质细胞均可转化成肝细胞。
　　1.1  胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）  ES细胞来源于早期胚胎,具有多项分化潜能,可以在体内或体外分化为多种组织细胞。Hamazaki等［3］在体外成功地将小鼠ES细胞定向分化为成熟的肝细胞,该细胞能表达AFP、甲状腺转运蛋白、A2抗胰蛋白酶、白蛋白等肝细胞特征。Hu等［4］则在直接观察到体外ES细胞向肝细胞转化的过程中，发现在培养液中体外ES细胞能转化为可分泌AFP、ALB的肝细胞。
　　1.2  骨髓干细胞  骨髓中含有的造血干细胞和间充质细胞具有较强的增生、分化能力。Lagasse等［5］将骨髓组织细胞移植给致死量放射线照射鼠，发现在受鼠肝脏中发现骨髓造血干细胞来源的成熟肝细胞，提示造血干细胞可以转化为肝细胞。Theise等［6］将正常雄性小鼠骨髓移植到正常雌性小鼠体内，应用荧光原位杂交方法检查雌性小鼠肝脏细胞Y染色体，发现雌性小鼠肝脏的部分肝细胞表达Y染色体，提示骨髓干细胞在正常肝脏环境中能分化为肝细胞。Petersen等［7］将雄性大鼠骨髓干细胞移植到致死量放射性肝损伤且肝细胞增生被抑制的雌性大鼠模型体内，发现该模型大鼠的部分肝脏细胞表达Y染色体，提示骨髓干细胞不仅在正常肝脏环境能分化为肝细胞，而且在肝脏某些病理的环境中也能分化为肝细胞。
　　1.3  胰腺上皮干细胞  胰腺中存在着肝脏前体细胞。Wang等［8］用野生型E.colilacZ转基因小鼠胰腺细胞移植入同系酪氨酸代谢酶基因（FAH）突变的小鼠脾脏,在小鼠脾脏中能检测到FAH（+）的肝细胞团。从胰腺分离的胰岛前体细胞在体外培养中可分化为肝上皮细胞，提示在胚胎发育过程中,一些原始的多能干细胞保持着未分化状态滞留在机体组织中。胰腺肝脏细胞同源性的这一特征，为进一步的临床治疗提供了又一肝干细胞来源。
　　1.4  肝干细胞
　　1.4.1  肝卵圆细胞（hepatic oval cell）  表现为核大而胞质小并具有特殊的细胞标记,细胞表面高度表达OV-6、白蛋白、CK等,形态呈卵圆形。卵圆细胞来自终末小胆管Hering管细胞,其数量与肝损伤的严重程度有关。在成年动物肝脏内肝卵圆细胞含量非常少,通常情况无法检测到。
　　1.4.2  肝小细胞  与肝卵圆细胞类似,多在严重肝损伤的情况下,可观察到肝小细胞增殖，该细胞直径为9~12μm的小型单个核细胞,呈铺路石样增殖,其性质介于肝细胞与肝管上皮细胞之间。在急性病毒性肝炎、暴发性肝衰竭恢复期、慢性肝炎及肝硬化患者的肝组织中可以观察到这种细胞。
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